大脑的表观遗传变化导致晚发性阿尔茨海默病

　　新的研究结果表明，晚发性阿尔茨海默病是由表观遗传变化驱动的——大脑中某些基因如何以及何时开启和关闭。研究结果今天发表在。

　　宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的前表观遗传学研究助理Raffaella Nativio博士，遗传学、生物学、细胞和发育生物学教授兼表观遗传学研究所主任Shelley Berger博士，生物学、细胞和发育生物学教授Nancy Bonini博士领导的研究，使用死后的脑组织将健康的年轻和年老的脑细胞与患有阿尔茨海默病的脑细胞进行比较。

　　研究小组发现，有证据表明，表观遗传调节因子在患有这种疾病的人身上禁用了保护性途径，而启用了促病途径。

　　表观遗传变化改变了基因表达，但没有DNA突变，而是通过标记包装和保护DNA的蛋白质，称为组蛋白。伯杰补充说:“表观遗传调节因子的活动可以被药物抑制，因此我们很兴奋，这可能是阿尔茨海默氏症的阿喀琉斯之踵，可以被新的治疗方法所攻击。”

　　在这项研究中，研究人员整合了许多大规模的尖端方法，包括RNA、蛋白质和死后人脑的表观基因组分析，以探究与阿尔茨海默氏症有关的分子途径。他们发现转录和染色质相关基因上调，包括打开染色质标记的中心组蛋白乙酰转移酶(组蛋白H3上赖氨酸27和9的乙酰化标记，或H3K27ac和H3K9ac)。蛋白质组学筛选也挑出了这些在阿尔茨海默氏症中富集的标记。这些发现在果蝇模型中进行了功能测试，结果表明增加这些标记会加剧阿尔茨海默病的相关影响。

　　博尼尼说:“根据我们的发现，表观基因组景观(即DNA基因组加上相关蛋白质)的重新配置通常与大脑年龄有关。”“这些变化在阿尔茨海默氏症中不会发生，而是会发生其他变化。值得注意的是，简单的果蝇，我们可以表达阿尔茨海默氏症相关蛋白，并赋予阿尔茨海默氏症的影响，证实了我们预测的与阿尔茨海默氏症相关的表观基因组的特定类型的变化确实夸大了阿尔茨海默氏症蛋白质的毒性。”

　　这些发现表明阿尔茨海默病涉及表观基因组景观的重新配置，标记H3K27ac和H3K9ac通过破坏转录和染色质基因反馈回路影响疾病途径。这一过程的识别突出了调节这些标记用于早期疾病治疗的潜在策略。

　　这项研究建立在该团队2018年发表的一项研究的基础上。像这项研究一样，他们将疾病的表观基因组景观与年轻和老年认知正常的对照受试者进行了比较。该团队描述了组蛋白H4 (H4K16ac)上赖氨酸16乙酰化的另一个乙酰化标记的全基因组富集。H4K16ac是人类健康的关键修饰，因为它调节细胞对压力和DNA损伤的反应。

　　研究小组发现，虽然正常的衰老会导致H4K16ac在基因组的新位置增加，并且在已经存在的位置增加，但与之形成鲜明对比的是，阿尔茨海默氏症会导致与衰老和疾病相关的基因附近的H4K16ac的损失。

　　“总的来说，我们在之前的研究中发现，某些乙酰化标记在正常衰老过程中保护大脑，然而，令人惊讶的是，在我们的新研究中，我们发现其他乙酰化标记会导致疾病。下一步是确定保护和降解途径的机制，这将为阿尔茨海默病的治疗带来更有针对性的方法，”Nativio说。