突破性纳米粒子疗法增强免疫反应对抗侵袭性胰腺癌

　　

　　由Chinta sidharthani博士评论，Lily Ramsey, llm2024年9月9日

　　纤维化肿瘤微环境胰腺导管腺癌(PDAC)的免疫和化疗失败率增加导致免疫浸润低，组织血管化差。

　　在最近发表在《科学转化医学》上的一项研究中，来自马萨诸塞大学的一组科学家表明，含有先天免疫激动剂的脂质纳米颗粒的递送可以诱导衰老相关的分泌表型(SASP)，该表型由炎症和血管生成因子组成，可以重塑PDAC的免疫抑制肿瘤微环境。

　　研究:纳米颗粒输送先天免疫以前nist联合衰老诱导剂促进T细胞凋亡控制胰腺癌。图片来源:mi_viri/Shutterstock.com

　　胰腺导管腺癌(PDAC)是美国癌症相关死亡的第三大元凶，其5年生存率仅为13%。

　　PDAC的肿瘤微环境具有结缔组织增生、纤维化基质和血管化不良，增加了化疗耐药，阻碍了有效的药物传递，阻碍了细胞毒性免疫细胞的浸润和激活。

　　针对细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白和程序性细胞死亡蛋白的免疫检查点阻断剂等治疗方法对各种类型的癌症有效，但对PDAC无效。

　　PDAC中的肿瘤微环境缺乏自然杀伤细胞、细胞毒性T细胞和树突状细胞，这些细胞是抗原呈递和维持抗肿瘤免疫所必需的，从而导致对免疫检查点阻滞剂的抵抗。

　　此外，PDAC还以Kirsten大鼠肉瘤病毒(KRAS)癌基因的驱动突变为特征，该突变抑制涉及干扰素的信号传导，降低胰腺癌细胞的抗原性和免疫原性。

　　导致治疗效果较低的多种因素突出表明，需要从多方面来靶向PDAC中的免疫抑制性肿瘤微环境。

　　目前的研究使用小鼠PDAC模型，并专注于使用脂质纳米颗粒递送免疫刺激疗法来增强免疫反应。研究人员检查了使用脂质纳米颗粒递送先天免疫激动剂是否可以在免疫抑制性PDAC肿瘤微环境中诱导SASP。

　　脂质纳米颗粒的直径设计为40纳米。它们被装载了两种免疫刺激剂-环二鸟苷单磷酸(cdGMP)，这是一种干扰素基因刺激剂(STING)的合成激动剂，和单磷酰脂质a (MPLA)，这是一种toll样受体4 (TLR4)激动剂。此外，脂质纳米颗粒包被聚乙二醇以延长其循环时间。

　　STING通路参与I型干扰素产生的调控，是增强抗肿瘤T细胞和自然杀伤细胞免疫的重要先天免疫通路。

　　此外，TLR4参与激活先天免疫反应，并有助于抗肿瘤免疫。

　　该研究使用了两种小鼠PDAC模型——一种是将PDAC细胞系移植到小鼠体内，另一种是通过基因工程使小鼠自发产生PDAC。

　　荧光标记用于跟踪静脉注射的脂质纳米颗粒携带先天免疫激动剂。

　　注射后48小时评估纳米颗粒在肿瘤微环境中的分布，以确定不同肿瘤细胞对纳米颗粒的摄取。

　　此外，通过分析纳米颗粒在其他器官中的生物分布，如未患癌症的小鼠的肝脏、肺、脾脏和胰腺，研究了纳米颗粒注射的全身效应。

　　通过肝功能测试和组织病理学分析来评估脂质纳米颗粒的安全性。

　　此外，还研究了包括曲美替尼、丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6)抑制剂帕博西尼和免疫纳米颗粒的联合治疗，以增强纳米颗粒的摄取和生物分布，并改善PDAC模型中的先天免疫激活。

　　在巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞的基础上，评估了趋化因子、细胞因子和1型干扰素的基因表达以及先天和适应性免疫反应的激活。

　　此外，治疗两周后，研究人员对肿瘤进行了组织病理学评估，以确定治疗的长期影响。

　　该研究发现，在PDAC小鼠模型中使用脂质纳米颗粒递送先天免疫激动剂可显著提高先天免疫激活水平，并显著增强肿瘤消退。

　　肿瘤微环境中的各种细胞类型对携带免疫兴奋剂的脂质纳米颗粒的摄取增加。

　　先天免疫激动剂cdGMP和MPLA触发了许多促炎途径的激活，包括1型干扰素途径，从而改善抗原呈递并引发适应性和先天免疫反应。

　　此外，该方法还导致自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞的激活，导致PDAC小鼠模型中胰腺肿瘤的消退。

　　该联合疗法克服了PDAC肿瘤微环境中的几种免疫抑制机制，包括低抗原呈递和低水平的免疫细胞浸润。

　　1型干扰素信号通过TLR4和STING途径被发现是克服免疫抑制作用的关键。

　　总的来说，研究结果表明，重新激活抗原呈递和炎症途径是克服PDAC免疫逃避特性的关键。

　　使用脂质纳米颗粒将先天免疫激动剂递送到肿瘤微环境导致抗原呈递增强和适应性和先天免疫反应的激活。

　　该研究强调了成功使用免疫激动剂和全身肿瘤靶向药物联合治疗激活PDAC持久抗癌免疫的潜力。